南京安懋华药业有限公司

阿克辛定－高度心房选择性的抗房颤和心肌保护创新药
核心产品的发现


  • 通过与中科院上海药物研究所秦国伟研究员合作，在数十种中药筛选，从天山雪莲筛选获得的可与青蒿素媲美的神奇天然小分子产物阿克辛定（Acacetin）。经过一系列实验研究，突破了成药性难的瓶颈，形成了高度水溶性前药并可静脉给药的AMZ001,用于治疗急症病人，以及口服胶囊 AMZ002 （如下图所示）。

  • 核心产品AMZ001和AMZ002是Acacetin静脉注射和口服胶囊两种剂型。具有高度心房选择性抗房颤作用和良好的心肌保护/心衰治疗作用。

阿克辛定（Acacetin）抗房颤作用机制清晰

心房颤动（AF, 房颤）是临床最常见的心律失常。越来越多的证据表明，房颤的发生发展与危险因素（如衰老、高血压、糖尿病等）引起的线粒体功能障碍，细胞内Ca2+超载、ROS过多产生，NLRP3激活导致心房电生理重塑（ICaL下调, IKur、IKACh、IsKCa上调）和结构重塑（纤维化）有关。在电生理重塑方面， ICaL下调, IKur, IK1/IKACh上调引起心房肌细胞动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）缩短；在结构重塑方面，心房纤维化导致传导速度减慢、并产生传导阻滞，不稳定电小波和微电折返回路（如右图所示）形成房颤。心房电生理重塑和结构重塑二者在房颤的维持中起着核心作用。

安懋华药业核心产品天然小分子化合物Acacetin，选择性抑制心房肌细胞多种钾离子通道（IKur、IKACh、IsKCa以及Ito），延长心房APD和ERP，抑制电折返终止房颤；此外还通过抑制ROS和NLRP3，减轻心房组织纤维化和结构重塑从而发挥显著的抗房颤作用（如右图所示），是新一代心房选择性抗房颤药。

国际科学期刊研究论文

  1. Li GR, Wang HB, Qin GW, Jin MW, Tang Q, Sun HY, Du XL, Deng XL, Zhang XH, Chen JB, Chen L, Xu XH, Cheng LC, Chiu SW, Tse HF, Vanhoutte PM, Lau CP.   Acacetin, a natural flavone, selectively inhibits human atrial repolarization potassium currents and prevents atrial fibrillation in dogs.    Circulation. 2008;117(19): 2449-57. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.769554.   [原文]   [摘要]   
  2. Wu HJ, Wu W, Sun HY, Qin GW, Wang HB, Wang PW, Yalamanchili HK, Wang JW, Tse HF, Lau CP, Vanhoutte PM, Li GR.   Acacetin causes a frequency- and use-dependent blockade of hKv1.5 channels by binding to the S6 domain.   J Mol Cell Cardiol. 2011;51(6): 966-973. doi: 10.1016/j.yjmcc.2011.08.022.      [摘要]   

  3. Wu HJ, Sun HY, Wu W, Zhang YH, Qin GW, Li GR.   Properties and Molecular Determinants of the Natural Flavone Acacetin for Blocking hKv4.3 Channels.  PLoS One. 2013;8(3): e57864. doi: 10.1371/journal.pone.0057864.    [原文]   [摘要]   

  4. Liu H, Wang YJ, Yang L, Zhou M, Jin MW, Xiao GS, Wang Y, Sun HY, Li GR.   Synthesis of a highly water-soluble acacetin prodrug for treating experimental atrial fibrillation in beagle dogs.  Sci Rep. 2016;6: 25743. doi: 10.1038/srep25743.   [原文]   [摘要]   

  5. Chen KH, Liu H, Sun HY, Jin MW, Xiao GS, Wang Y, Li GR.   The Natural Flavone Acacetin Blocks Small Conductance Ca2+-Activated K+ Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells.    Front Pharmacol. 2017;8: 716. doi: 10.3389/fphar.2017.00716. eCollection 2017.    [原文]   [摘要]   

阿克辛定（Acacetin）心肌保护机制明确－修复/激活心肌细胞内信号通路

心力衰竭（HF，心衰）是不同致病因素（心血管病）引发的一种严重的临床综合病症，与心肌损伤时线粒体功能障碍/ROS产生过多有关。引起Sirt1/AMPK/PPARα/PGC-1α信号通路受损，以及一系列包括动力学缺陷、能量产生和氧化应激、炎性因子释放、细胞肥大、凋亡和纤维化等心脏重塑，从而导致心脏收缩功能障碍（心衰）（如右图所示）。

安懋华药业的核心产品天然小分子化合物Acacetin，通过激活/修复受损的心肌细胞内NAMPT/NAD+/Sirt1信号通路, 激活AMPK/Nrf2/PGC-1α分子，抑制炎性因子释放、细胞凋亡和组织纤维化等，改善不同原因引起的心肌损伤/心衰，是新型治疗心衰的候选药。

国际科学期刊研究论文

  1. Liu H, Yang L, Wu HJ, Chen KH, Lin F, Li G, Sun HY, Xiao GS, Wang Y, Li GR.   Water-soluble acacetin prodrug confers significant cardioprotection against ischemia/reperfusion injury.   Sci Rep. 2016;6: 36435. doi: 10.1038/srep36435.   [原文]   [摘要]   

  2. Wu WY, Li YD, Cui YK, Wu C, Hong YX, Li G, Wu Y, Jie LJ, Wang Y, Li GR.   The Natural Flavone Acacetin Confers Cardiomyocyte Protection Against Hypoxia/Reoxygenation Injury via AMPK-Mediated Activation of Nrf2 Signaling Pathway.    Front Pharmacol. 2018;9: 497. doi: 10.3389/fphar.2018.00497. eCollection 2018.    [原文]   [摘要]

  3. Wu WY, Cui YK, Hong YX, Li YD, Wu Y, Li G, Li GR, Wang Y.   Doxorubicin cardiomyopathy is ameliorated by acacetin via Sirt1-mediated activation of AMPK/Nrf2 signal molecules.    J Cell Mol Med. 2020;24(20): 12141-12153. doi: 10.1111/jcmm.15859. Epub 2020 Sep 11.    [原文]   [摘要]

  4. Han WM, Chen XC, Li GR, Wang Y.   Acacetin Protects Against High Glucose-Induced Endothelial Cells Injury by Preserving Mitochondrial Function via Activating Sirt1/Sirt3/AMPK Signals.    Front Pharmacol. 2020;11: 607796. doi: 10.3389/fphar.2020.607796.    [原文]   [摘要]

  5. Hong YX, Wu WY, Song F, Wu C, Li GR, Wang Y.   Cardiac senescence is alleviated by the natural flavone acacetin via enhancing mitophagy.    Aging (Albany NY). 2021;13. doi: 10.18632/aging.203163.    [原文]   [摘要]

  6. Cui YK, Hong YX, Wu WY, Han WM, Wu Y, Wu C, Li GR, Wang Y.   Acacetin ameliorates cardiac hypertrophy by activating Sirt1/AMPK/PGC-1alpha pathway.    Eur J Pharmacol. 2022;920: 174858. doi: 10.1016/j.ejphar.2022.174858.      [摘要]

  7. Song F, Mao YJ, Hu Y, Zhao SS, Wang R, Wu WY, Li GR, Wang Y, Li G.   Acacetin attenuates diabetes-induced cardiomyopathy by inhibiting oxidative stress and energy metabolism via PPAR-α/AMPK pathway.    Eur J Pharmacol. 2022;922: 174916. doi: 10.1016/j.ejphar.2022.174916.    [原文]   [摘要]

  8. Lu Y, Wu YW, Pu J, Wu QF, Dong Q, Zhao N, Li GR, Du YM.   Acacetin alleviates autoimmune myocarditis by regulating CD4+ T cell mitochondrial respiration.    Chin Med. 2024;19(1): 68. doi: 10.1186/s13020-024-00943-9.    [原文]   [摘要]

  9. Wang SY, Wang YJ, Dong MQ, Li GR.   Acacetin is a Promising Drug Candidate for Cardiovascular Diseases.    Am J Chin Med. 2024:52(6): 1661-1692. doi: 10.1142/S0192415X24500654.      [摘要]


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